Entre el 16 de diciembre de 1811 y el 7 de febrero de 1812, una secuencia de al menos tres terremotos enormes sacudió la zona sísmica de New Madrid, una red de fallas antiguas enterradas bajo el río Misisipi, cerca de la frontera entre Misuri, Tennessee, Kentucky y Arkansas. Según el USGS, los sismos principales se estiman hoy en magnitudes de momento de unos 7,6, 7,5 y 7,8, lo que los convierte, junto con el terremoto de Cascadia de 1700, en de los mayores documentados en el territorio continental de EE.UU. fuera de la costa del Pacífico.
A diferencia de los terremotos de la costa oeste, el temblor se propagó por la roca antigua y densa del centro y el este de EE.UU. con una eficiencia inusual. La base de datos de terremotos significativos del NOAA NCEI y los relatos de la época describen chimeneas derrumbadas en Cincinnati, campanas de iglesia sonando solas en Boston y Charleston, y aceras agrietadas en Washington D.C. —todo a más de 1.000 km del epicentro—. El área que sintió sacudidas fuertes, más de 600.000 km², supera con creces la de cualquier terremoto californiano registrado.
Como la región de New Madrid era todavía territorio fronterizo escasamente poblado en 1811, el número confirmado de víctimas es reducido y no se conoce con precisión; la mayoría de las muertes fueron ahogamientos causados por el colapso de las orillas del río y olas provocadas por desprendimientos en el Misisipi. El sismo de febrero de 1812 fue lo bastante fuerte como para crear el lago Reelfoot en Tennessee y, según numerosos testigos, hizo que tramos del río Misisipi parecieran fluir brevemente hacia atrás al deformarse el lecho fluvial.
La zona sísmica de New Madrid sigue activa y muy vigilada hoy: los datos del USGS y el NOAA muestran que produce unos 200 pequeños terremotos al año, y los mapas de riesgo usados en los códigos de construcción de Memphis, San Luis y todo el valle del Misisipi siguen basándose directamente en las lecciones de la secuencia de 1811-1812.